新生儿2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症26例临床分析

来源：易择期刊网分类：医学发布时间：2022-10-25 浏览：次

摘要：目的：分析新生儿2-甲基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症(2-MBAD)的基因型及临床特征。方法：选取2015年12月-2020年12月怀化市出生且接受疾病筛查的新生儿147 947例为研究对象，分析2-MBAD发生率，2-MBAD患儿的基因类型、临床特征。结果：经串联质谱(MS/MS)筛查并结合基因检测诊断为2-MBAD的新生儿26例(1/5690)，其中汉族10例，侗族8例，苗族7例，瑶族1例。发现短链或支链酰基辅酶A脱氢酶基因c.1165A>G 15个纯合突变位点，6种突变类型：3种为已报道突变(c.1165A>G、c.655G>A、c.923G>A);3种临床意义未明突变(c.1164G>C、c.1106T>A、c.848A>G);c.1165A>G是最常见基因型。未见民族、表型、基因型相关性。随访2～52个月，9例患儿出现发育迟缓。结论：确诊年龄越早、干预及时对患儿的精神运动发育情况影响越轻。

关键词：2-甲基J酰-辅酶A脱氢酶缺乏症;基因型;新生儿;

2-甲基丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(2-MBAD)是一种由L-异亮氨酸降解途径缺陷引起的常染色体隐性遗传病，致病基因为短链或支链酰基辅酶A脱氢酶(ACADSB)的编码基因。其特征性表现不仅是尿液中的2-甲基丁酰甘氨酸排泄增加，还增加了异戊酰基肉碱(C5)的全血和血浆浓度。该酶缺陷的原因是ACADSB基因被破坏，导致其底物2-甲基丁酰-辅酶A在线粒体内聚积。这种底物与甘氨酸通过酰基-辅酶A甘氨酸-N-酰基转移酶(甘氨酸-N-酰化酶)线粒体酶进行酯交换，形成2-甲基丁酰甘氨酸。ACADSB基因发生的障碍会导致多种神经系统症状，如癫痫发作、精神发育迟滞和孤独症等[1]。目前国内尚无2-MBAD各民族流行病学、基因型及远期预后的报告。本研究旨在分析新生儿2-MBAD的表型、民族、基因型特征及预后，为2-MBAD诊治提供循证依据，报告如下。

资料与方法

选取2015年12月-2020年12月怀化市出生且接受疾病筛查的新生儿147 947例为研究对象，其中男73 003例，女74 944例。

方法：应用串联质谱(MS/MS)技术检测血涂片酰基肉碱和氨基酸水平，对于筛查疑诊2-MBAD的病例，经家长知情同意，抽取患儿及父母外周血标本进行二代高通量测序。

观察指标：患者C5及其比值C5/乙酰基肉碱(C2)、C5/丙酰基肉碱(C3)、C5/游离肉碱(C0)高于正常范围(C5参考范围：0.01～0.30μmol/L);C5/C2参考范围：0.01～0.04,C5/C3:0.02～0.40)。

结果

检出情况及基因特征：共筛查147 947例，确诊2-MBAD 26例，发病率为1/5 690。其中，男10例，女16例。汉族10例，侗族8例，苗族7例，瑶族1例。发现ACADSB基因c.1165A>G 15个纯合突变位点，6种突变类型：3种为已报告突变(c.1165A>G、c.655G>A、c.923G>A);3种临床意义未明突变(c.1164G>C、c.1106T>A、c.848A>G)。c.1165A>G是ACADSB基因最常见的基因型。未见民族、表型、基因型相关性。26例2-MBAD患儿基因变异位点汇总，见表1。

表1 26例2-MBAD患儿基因变异位点汇总

随访及治疗预防：随访2～52个月，本研究中有9例患儿出现发育迟缓，患儿临床特征，见表2。诊断后给予左卡尼汀治疗、饮食指导及健康教育。26例患儿治疗起始时间不统一，分别为出生后1～11个月龄，随访2～52个月，9例患儿出现发育迟缓，以5个月龄才开始治疗的病例2及11个月龄治疗的病例11尤为明显。经左卡尼汀、低亮氨酸饮食及对症治疗等，症状较前明显缓解。

表2 9例发育迟缓2-甲基丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症临床特征

讨论

2-MBAD是近年来发现的一种常染色体隐性遗传病，是由受损的L-异亮氨酸退化导致的一系列代谢失调症[1]。ACADSB基因位于10号染色体长臂2区6带(10q26)，基因组坐标为(GRCh37):10:124768429-124817806，基因全长49 378bp，包括11个外显子，编码432个氨基酸[2]。Madsen PP等[3]通过体外细胞和体内大鼠实验表明，2-甲基丁酰甘氨酸能引起脂类氧化损伤和抗氧化能力下降，从而部分阐明了2-甲基丁酰基辅酶A脱氢酶缺陷造成大脑损伤的分子机制。Andresen等[1]报告部分患者表现为出生后进行性加重的肌张力减退或运动迟缓、广泛的肌肉萎缩、斜视、嗜睡、窒息等症状。Madsen PP等[3]报告了2-甲基丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症患者也发生婴儿痉挛。Gibson KM等[4]则报告了患者发生局灶性癫痫。Van[5]等报告该疾病在中国苗族人群中发病率高，c.1165A>G是常见纯合突变，且大部分苗族患者没有临床症状。但在本研究确诊的26例患儿中，发病率最高的民族是汉族，其次是侗族，c.1165A>G是最常见纯合突变且在发育迟缓的苗族患者中多见。关于该病的治疗存在争议，有学者认为限制蛋白的摄入可维持无临床症状，但也有文献报告被诊断为SBCADD患儿，确诊后开始接受限制蛋白饮食(1 g/kg·d)的试验，5个月后，未发现其病情有任何改善。限制蛋白饮食干预是否有效，有待进一步研究。在本研究中确诊的26例患儿诊断后经左卡尼汀、低亮氨酸饮食及对症治疗等，症状较前明显缓解。

综上所述，本研究发现的2-MBAD患者无民族、表型、基因型相关性。治疗时间越早，效果越好。因此，临床医生应加强对2-MBAD的认识，早诊断早治疗，挽救患儿生命，提高患儿生存质量。

参考文献

[1] Andresen BS,Christensen E ,Corydon TJ.et al.lsolated 2-methylbutyrylglycinuriacaused by short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenasedeficiency:ident ification of a new enzyme defect,resolutionof its molecular basis ,and evidence for distinct acyl-CoAdehydrogenases in isoleucine and valine metabolism[J].Am J Hum Genet,2000,67(5):1095-1103.

[2] Korman SH. Inborn errors of isoleucine degradation:a review[J]. Mol Genet Metab,2006 89(4):289-299.

[3] Madsen PP, Kibaek M, Roca X, et al. Short/branched-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency due to an IVS3+3A>G mutation that causes exon skipping[J]. Hum Genet, 2006, 118(6):680-690.

[4] Gibson KM, Burlingame TG ,Hogema B,et al. 2-Methylbutyrylcoenzyme A dehydrogenase deficiency:a new inborn error of L-isoleucine metabolism[J].Pediatr Res,2000,47(6);830-833.

[5] Van Calcar SC. Baker MW,Williams P. Prevalence and mutation analysis of short/branched chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency(SBCADD)detectedon newborn screening in Wisconsin[J]. Mol Genet Metab.2013.,110(12)111-115.

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